《中国全科医学》：国际垂体协会《库欣病的诊断和管理共识（更新版）》解读——药物篇

  未来也期待国内开展更多创新性基础研究和临床药物研究来解决临床问题，以更好地引领和规范包括CD在内的垂体疾病的诊疗。

  本文来源：唐宇,谭惠文,李建薇,等. 国际垂体协会《库欣病的诊断和管理共识（更新版）》解读——药物篇[J]. 中国全科医学, 2022, 25(36): 4483-4490.

  库欣病（CD）是由垂体腺瘤过度分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）导致以高皮质醇血症为特征的临床综合征，是内源性库欣综合征（CS）的最常见类型。国际垂体协会于2021年12月发表了2021年版《库欣病的诊断和管理共识（更新版）》（以下简称2021年版共识），2021年版共识在国际内分泌协会2008年和2015年发布的CS临床实践指南基础上对CD的治疗进行了更新。

  2021年版共识推荐，对那些持续不缓解或复发、不适合或拒绝手术、接受放射治疗后需要控制高皮质醇血症的患病的人能采用药物治疗，药物医治需要根据CD患者的临床症状和高皮质醇血症的严重程度进行个体化治疗。

  药物的选择包括三类：（1）直接抑制肾上腺合成的药物（如酮康唑、奥西卓司他、甲吡酮、米托坦、依托咪酯等）；（2）作用于生长抑素受体的药物（如帕瑞肽）和多巴胺受体的药物（如卡麦角林）；（3）阻断糖皮质激素受体的药物（如米非司酮）。此外，2021年版共识将证据质量分为高、中、低、极低4个级别，将推荐分为强烈推荐、酌情推荐、不推荐。故本文就以上3类药物在CD治疗中的作用及注意事项进行解析，希望有助于临床医生对CD治疗药物的认识和合理使用。

  肾上腺合成的抑制剂，主要通过阻断1种或多种与合成相关的酶，减少其产生和分泌。这一类药物可抑制皮质醇分泌，但并不直接作用于分泌ACTH的垂体腺瘤本身，也不能恢复下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的昼夜节律。该类药物包括已经上市多年的酮康唑、甲吡酮、米托坦和依托咪酯等。此外，美国食品和药物管理局（FDA）于2020年3月批准，欧洲药物管理局（EMA）于2020年1月批准的11β-羟化酶抑制剂奥西卓司他（Osilodrostat）也属于肾上腺合成的抑制剂。

  在使用肾上腺合成抑制剂治疗CD的过程中，有两种方案可以考虑：（1）通过滴定药物的治疗剂量以达到皮质醇正常化，但过度治疗则存在肾上腺皮质功能不全的风险；（2）采用高剂量肾上腺合成抑制剂与外源性糖皮质激素替代治疗联合治疗以避免肾上腺皮质功能不全（即阻断替代方案），但后者也存在糖皮质激素过度使用的风险。2015年国际内分泌协会与欧洲内分泌协会制定的关于CS治疗的指南（以下简称2015年CS临床实践指南）提到，如有证据倾向于明显的周期性高皮质醇血症，推荐选用阻断替代方案。

  2021年版共识建议需要使皮质醇快速达到正常化时，首先选用肾上腺合成抑制剂治疗（高质量，强烈推荐）。酮康唑的剂量滴定较容易进行，但需要在使用过程中密切监测肝功能，其肝毒性可能导致剂量使用不足（中等质量，强烈推荐）；此外，需注意男性CD患者可能发生垂体-性腺轴功能减退。甲吡酮和奥西卓司他起效最快，两者均可口服，均不受限于男性性腺功能减退，且奥西卓司他给药方案更加方便。以下将对这类药物进行分别介绍。各种肾上腺合成的抑制剂的药物使用剂量、作用特点及不良反应详见表1。

  酮康唑是一种抗真菌药物，可阻断多种类固醇生物合成途径中的多种酶，包括侧链裂解酶、17α-羟化酶、17，20裂解酶、11β-羟化酶、18-羟化酶等，从而抑制孕烯醇酮、17α-羟孕烯醇酮、17α-羟孕酮、脱氢表雄酮、雄烯二酮、皮质酮、皮质醇以及醛固酮多种肾上腺激素的合成。2014年11月欧洲批准该药用于CS的治疗。既往研究提示，若酮康唑剂量达到600 mg/d，可使50%以上的CD患者的尿游离皮质醇（UFC）恢复正常，可降低体质量和血压、改善糖代谢和肌肉无力等临床特征，但其中15%~25%的患者会逐渐出现失效，即所谓逃逸现象，但其机制尚不明确。有研究提示，在既往已手术或放疗的患者中，并未观察到逃逸现象，而仅在将酮康唑作为首选治疗方案的患者中出现。可见单纯的药物医治并非CD治疗首选，在手术或放疗后再辅以药物治疗的综合治疗可能更有利于CD的病情控制。

  此外，酮康唑的胃肠道和肾上腺皮质功能不全的不良反应可见于5%~20%的CD患者。在使用酮康唑过程中，需要严密监测肝功能。研究显示，肝功能受损常出现在使用酮康唑治疗的剂量滴定阶段，常为轻中度肝酶升高，特别是在CS的初治阶段，尤其需要加强对肝功能的监测。有报道提示在合并肝功能不全的异位重症CS患者的治疗中，使用高剂量酮康唑联合甲吡酮、米托坦等并未导致肝功能的恶化，反而使肝功能有所好转。酮康唑是细胞色素P4503A4酶（CYP3A4）的底物和抑制剂，可能与多种药物具有潜在相互作用，需仔细核查患者正在使用药物的全部清单。

  据美国食品药品监督管理局不良事件报告系统提示：酮康唑对于肝功能的影响并非呈剂量依赖性；对于没有明显肝脏疾病危险因素的人而言，短时间的高剂量和长期的低剂量酮康唑均有导致严重肝损伤的可能；其可能导致严重的肝损伤和肾上腺功能不全；该药可能产生有害的药物相互作用。由于在没有明显危险因素的患者中有严重的肝毒性报告，美国FDA在酮康唑说明书中对其不良反应加上了黑框警告，并建议接受酮康唑治疗的患者每周监测肝功能。由于酮康唑口服制剂存在严重肝毒性，使用风险大于临床获益，2015年6月我国已停止酮康唑口服制剂的生产、销售和使用。在美国，酮康唑治疗CS也属超说明书使用。

  2021年版共识指出，酮康唑常因其肝毒性而影响患者足量使用，虽然轻度肝功受损时可以不用停用酮康唑，但是由于酮康唑作用于类固醇生物合成的早期合成酶，可避免雄激素和盐皮质激素前体的过度累积，同时由于减少雄激素合成或导致雌激素灭活障碍，男性可能会出现性腺机能减退和乳腺发育。

  甲吡酮通过抑制类固醇激素合成途径中的11β-羟化酶，使皮质酮、皮质醇以及醛固酮生成减少。一项纳入195例使用甲吡酮单药治疗的CS患者（其中CD 115例、异位CS 37例、肾上腺相关ACTH非依赖型CS 43例）的多中心、回顾性研究显示，对于CD患者UFC控制的有效率达43%，中位治疗时间为8个月，中位药物使用剂量1 375 mg/d。另一项纳入4项研究包含66例CD患者的荟萃分析提示甲吡酮对清晨皮质醇的控制率达66%〔95%CI（46%，87%）〕。一项纳入50例CS患者的前瞻性研究中，接受甲吡酮滴定治疗12周后，47%（23/49）患者的UFC降至正常水平，66%患者的高血压、糖代谢异常、精神障碍和肌肉无力等临床症状改善。在甲吡酮治疗过程中，最多见的不良反应为多毛、头晕、关节痛、疲劳、低钾血症等，腹痛、皮炎和肾上腺皮质功能不全等相对较少。

  2021年版共识和2015年CS临床实践指南均指出，在CD长期治疗中，若阻断11β-羟化酶，一方面会导致雄性激素前体物质堆积，可能加重多毛和痤疮等高雄激素表现；另一方面盐皮质激素前体物质11-脱氧皮质醇的储积，可能会加重低钾血症、水肿和高血压。同时在2015年CS临床实践指南特别提示，在使用甲吡酮时，采用检测血或尿游离皮质醇的方法不能与11-脱氧皮质醇发生交叉反应，以免皮质醇测值误导而错误指导治疗剂量。

  奥西卓司他是11β-羟化酶与醛固酮合成酶抑制剂，抑制皮质醇、皮质酮、醛固酮的生成，可有效降低皮质醇并且耐受性良好。一项纳入137例CD患者的多中心、随机对照Ⅲ期临床研究结果显示，经过12周开放标签剂量滴定和12周剂量优化后，72例CD患者UFC达到正常水平，符合随机化条件，随机分配到奥西卓司他治疗组（36例）和安慰剂对照组（35例），经过治疗后，随访至第34周，奥西卓司他治疗组中31例CD者UFC保持正常水平，而安慰剂对照组中仅10例患者UFC正常〔OR=13.7，95%CI（3.7，53.4），P0.000 1〕。另一项2016—2020年由中国、美国、巴西、加拿大、西班牙等多个国家和地区参与的多中心、随机对照Ⅲ期临床研究结果显示，73例CD患者纳入双盲的第1阶段以2∶1的比例随机分配到奥西卓司他治疗组（48例）和安慰剂对照组（25例），12周后全部患者进入开放标签奥西卓司他滴定治疗组，随访至48周；治疗12周时奥西卓司他治疗组患者UFC的正常化率达77%，而安慰剂对照组UFC正常化率仅为8%〔OR=43.4，95%CI（7.1，343.2），P0.000 1〕；至36周时81%的患者UFC降至参考范围。

  奥西卓司他对体质量、血压、胆固醇和糖化血红蛋白等均有改善，生活质量和抑郁状态也能有所改善。其不良反应主要包括疲乏、头晕、关节痛、食欲下降等，治疗过程中8%~11%的患者出现恶心、贫血和头痛等不良反应，约50%（70/137）的患者报告了与皮质醇减少相关的不良反应，70例患者中25例需要糖皮质激素替代治疗。此外，42%（58/137）的患者因肾上腺前体皮质酮水平升高，出现低钾血症、高血压等症状，且在女性患者中可能出现由于睾酮水平升高而引起的多毛、痤疮等症状。2020年美国批准奥西卓司他用于CD的治疗，欧盟和日本也相继批准用于CS的治疗。目前国内尚待批准注册进口。

  奥西卓司他和甲吡酮能使大部分CD症状得到快速控制，且不需严密监测肝功能，不会导致男性患者性腺功能减退，但需要监测雄激素和盐皮质激素累积所致的不良反应。如果需要快速使皮质醇水平达到正常化，2021年版共识建议使用肾上腺类固醇合成抑制剂，而口服制剂中，奥西卓司他和甲吡酮起效最快（高质量，强烈推荐）。在同时使用较大剂量药物治疗与糖皮质激素替代治疗时，需要警惕可能存在过度治疗与过度替代治疗的潜在风险。

  米托坦通过抑制包括侧链裂解酶、3β-羟基类固醇脱氢酶、11β-羟化酶、18-羟化酶抑制孕烯醇酮、孕酮、皮质酮、醛固酮、17-羟孕酮、皮质醇、雄烯二酮在内的多种类固醇合成酶的生成。米托坦对肾上腺皮质有直接而持久的细胞毒作用。其起效慢，药物半衰期（t1/2）长，诱导CYP3A4介导的皮质醇快速失活，易导致肾上腺皮质功能不全，需要皮质醇替代治疗。大多数学者认为米托坦的使用应仅限于肾上腺癌的治疗，目前米托坦很少单独用于治疗CD。2021年版共识建议在大多数中心，米托坦很少作为CD的单药治疗（低质量，酌情推荐）。

  依托咪酯最初是作为麻醉剂被开发应用于临床，由于可以迅速使皮质醇浓度正常化，因而用于重症监护中，对于不适合立即行手术的严重高皮质醇血症患者的治疗[25]，可以作为其他药物治疗和手术治疗中间的桥接，使用的过程中需要密切监测其麻醉镇静作用。自90年代起即有研究将依托咪酯应用于严重CS患者，提示小剂量（≤0.1 mg•kg-1•h-1）依托咪酯对于严重CS患者的高皮质醇血症有效。静脉使用氢化可的松可避免依托咪酯所致的肾上腺皮质功能不全。丙二醇制剂的依托咪酯最好通过中心静脉给药，以避免丙二醇所致的血栓静脉炎、疼痛、溶血和肾小管损伤等不良反应。2021年版共识建议依托咪酯可用于严重CD患者的静脉给药（高质量，强烈推荐）。

  自1978年相继出现多种生长抑素受体配体，可作用于体内多个器官，调节包括垂体、胰腺、胃肠等激素分泌。帕瑞肽属于新一代生长抑素受体配体，对生长抑素受体（SSTR）5和SSTR1有很强的亲和力，而在分泌ACTH的垂体腺瘤中SSTR5高表达，故有研究将帕瑞肽应用于CD患者的治疗中。

  一项2006年启动的包括美国、法国、德国、中国、加拿大、意大利等在内的全球多中心Ⅲ期临床随机对照研究共纳入162例CD患者，随机分组至皮下注射帕瑞肽600 μg/次，2次/d共82例，900 μg /次，2次/d共80例，治疗6个月后，两组皮质醇控制率分别为15%和26%，多数患者的临床症状明显改善。另一项2011年开始由全球19个国家包括57个医疗机构参与的Ⅲ期临床随机对照研究中，共纳入150例CD患者，分别使用10 mg或30 mg长效帕瑞肽每4周肌肉注射1次，在治疗开始后的第4个月，如UFC高于1.5倍参考范围上限，则将10 mg组加量至30 mg，将30 mg组加量至40 mg，两组患者在治疗第7个月UFC恢复至参考范围的比例分别为41.9%（31/74）和40.8%（31/76），无论UFC是否完全控制，患者的体质指数（BMI）、体质量、腰围和生活质量均得到明显改善，同时该研究还观察到肿瘤体积有一定程度缩小。前两项研究的随访结果表明，部分CD患者的生化和临床缓解可以保持长达3~5年。研究表明，1/3~2/3的垂体ACTH肿瘤存在泛素特异性蛋白酶-8（uUSP8）突变，与野生型肿瘤相比，这些发生USP8基因突变的肿瘤细胞有SSTR5高表达。由于帕瑞肽对SSTR5具有高亲和力，2021年版共识推荐，USP8突变可能是预测帕瑞肽治疗反应的潜在标志。另外，一项研究观察到长效帕瑞肽对双侧肾上腺切除术后的纳尔逊综合征（Nelsons Syndrome）的ACTH水平具有抑制作用。

  此外，值得注意的是国际内分泌协会和垂体协会的最新指南均提示使用帕瑞肽治疗存在高血糖风险，这可能与帕瑞肽抑制胰岛素和肠促胰素分泌相关，因此2021年版共识推荐使用胰高血糖素样肽（GLP-1）受体激动剂或二肽基肽酶-4（DDP-4）抑制剂控制帕瑞肽治疗所致的血糖升高。由于疗效和安全性良好，美国FDA已于2012-12-14批准帕瑞肽用于治疗无法手术或术后未完全缓解的CD患者。

  卡麦角林是一种多巴胺受体激动剂，通过与2型多巴胺受体结合抑制ACTH分泌。一项纳入2003—2015年的多中心回顾性研究提示，卡麦角林单药治疗CD患者，剂量0.5~6.0 mg/周，UFC 12个月的正常化率达40%（21/53），其中5例出现肾上腺皮质功能不全，获得生化缓解的患者高皮质醇血症临床症状，如体质量、血糖控制、高血压等得到改善，但在持续治疗超过1年的CD患者中，因药物失效和耐受不良造成的药物退出率达28%（7/18）。另一项使用卡麦角林治疗CD的观察性研究显示，卡麦角林治疗3个月后UFC水平正常化率达75%（15/20），但后续长期治疗中，UFC维持的正常化率仅为40%（8/20），其中5例出现药物逃逸现象，2例因不能耐受而终止治疗，同时也观察到卡麦角林可使20%患者的肿瘤体积缩小。尽管卡麦角林尚未获批用于CD治疗，已有研究将卡麦角林用于治疗CD女性伴妊娠患者，由于在经蝶手术后未能达到生化缓解，选择启动卡麦角林治疗（3.5~4.5 mg/周），在治疗过程中发生妊娠，调整药物剂量并安全度过妊娠期成功分娩。卡麦角林在妊娠期女性等特殊人群的临床安全性有待更多的循证证据。

  此外，2021年版共识提醒在使用卡麦角林时需要注意其诱发的冲动控制障碍的风险，可能表现为亢进、病态赌博、过度饮酒、暴饮暴食和冲动消费等异常行为，这些行为可能发生在开始治疗的数月内（3~8个月），并在停止治疗后症状改善或消失。因此，在使用卡麦角林之前需要评估患者有无冲动控制障碍的病史。对于卡麦角林引起的心脏瓣膜病的风险问题，多项研究结果不一致，且卡麦角林所致的瓣膜异常是否具有临床意义仍存在争议。

  生长抑素受体配体帕瑞肽和多巴胺激动剂卡麦角林均有缩小CD患者垂体肿瘤体积的作用，2021年版共识建议对于轻中度CD合并垂体ACTH肿瘤残留的患者，可考虑使用帕瑞肽和卡麦角林（中等质量，强烈推荐），同时需要注意帕瑞肽所致的高血糖，使用卡麦角林前要关注无冲动控制障碍相关病史。

  米非司酮是一种合成类固醇，最初用于药物流产，可以通过抑制11β-羟化酶抑制皮质醇的合成，可有效控制高皮质醇血症。已有临床研究显示，米非司酮使CS患者的血糖和血压、胰岛素抵抗程度、体质量、腰围和生活质量得到改善。米非司酮可激活盐皮质激素受体、抗黄体酮活性，导致肾上腺皮质功能不全，患者可出现包括血压升高、低钾血症、不规则月经出血等不良反应。由于米非司酮作用靶点是阻断糖皮质激素受体，在使用米非司酮治疗过程中，血皮质醇浓度仍然为高水平，无法同其他药物一样通过监测血皮质醇浓度来判断是否出现肾上腺皮质功能不全，而只能通过临床特征进行判断。

  因此，2021年版共识强调在使用米非司酮治疗CD时需要严密监测肾上腺皮质功能不全的症状、体征，推荐具有丰富临床经验的医生才能使用（高质量，强烈推荐）。此外，需要密切监测甲状腺功能，并根据需要调整甲状腺激素替代剂量，由于米非司酮经过CYP3A4代谢，需要关注此肝酶途径可能引起的药物相互作用，并仔细审查CD患者使用米非司酮所有合并用药。美国FDA于2012年2月批准米非司酮用于控制继发于手术失败、不能手术的内源性CS的2型糖尿病或糖耐量减低患者的治疗。

  目前对于药物联合使用治疗CD的证据较少。有研究显示，11例伴有严重并发症的CD患者，使用酮康唑、甲吡酮和米托坦三药联合治疗，以控制高皮质醇状态，其中4例CD患者在联合治疗后5~22个月得到临床改善，获得手术时机，其中3例术后立即达到生化缓解，而1例需要继续使用米托坦治疗。有研究将14例CD患者分为两组，开始阶段分别使用卡麦角林和酮康唑治疗，经过6个月监测患者夜间唾液皮质醇（LNSC）和UFC，若两项指标均恢复正常，继续单药治疗，否则加用另外一种药物，结果显示，其中79%（11/14）的患者UFC达到正常，但LNSC并未完全恢复正常，这提示治疗后仍可能存在亚临床的高皮质血症。有研究纳入17例CD患者，采用帕瑞肽、卡麦角林及酮康唑三药序贯治疗，结果显示，UFC水平正常化率可达90%。但以上研究的样本量均较小，有待更多大样本研究提供高质量证据。2021年版共识提出目前罕有临床证据支持联合治疗的方案（高质量，强烈推荐），若需使用，需要严密监测药物毒性及药物之间的相互作用。

  2021年版共识建议需要加强对使用肾上腺合成抑制剂或糖皮质激素受体阻断剂的CD患者的随访，观察临床效果和不良反应。此外，部分CD患者使用药物治疗后可能出现垂体ACTH腺瘤生长，尚不清楚是由于皮质醇反馈抑制的消失所致，还是肿瘤本身进展所致，因此，需要对接受长期药物治疗的患者进行定期垂体磁共振成像（MRI）等影像学检查，通常需要在药物开始治疗后6~12个月进行复查，根据临床情况决定后续随访间隔，如果发现肿瘤呈进行性生长，应暂停目前治疗并重新评估治疗方案（中等质量，强烈推荐）。对所有患者均需要定期监测药物疗效，监测内容包括临床表现和生化指标，生化指标方面除米非司酮外，推荐采用UFC和LNSC监测治疗效果。若需监测肾上腺皮质功能不全的风险，考虑监测血皮质醇浓度，清晨血清皮质醇水平是首选指标（高质量，强烈推荐）。若使用药物最大耐受剂量2~3个月后皮质醇水平仍持续升高，应当考虑调整治疗方案（中等质量，强烈推荐）。

  2021年版共识提出CD治疗的药物主要包括3类：作用于肾上腺皮质醇合成过程的合成抑制剂（主要包括酮康唑、甲吡酮、米托坦、奥西卓司他等）；抑制垂体ACTH分泌的生长抑素受体配体（帕瑞肽）和多巴胺受体激动剂（如卡麦角林）；拮抗糖皮质激素外周受体的米非司酮等（表1）。目前认为，合成抑制剂起效较快，大剂量使用时需要注意肾上腺功能不全的可能；酮康唑在使用时需要注意肝功能的监测；甲吡酮和奥西卓司他口服起效最快，但两者均可能会引起高雄激素表现；不建议米托坦单药治疗CD；依托咪酯主要在重症监护下静脉给药；帕瑞肽和卡麦角林直接作用于垂体肿瘤，能一定程度的缩小肿瘤体积，但需要注意帕瑞肽的高血糖风险和卡麦角林的诱发冲动风险；使用米非司酮治疗时不能使用血清皮质醇水平判断肾上腺功能不全与否；使用药物时要仔细审查同时使用的其他药物，关注潜在的药物间的相互作用。2021年版共识建议对药物的选择，可根据药物起效速度、患者对不良反应的耐受性、药物对患者的临床症状和生化改善程度以及药物的易用性和可及性等综合考虑（中等质量，强烈推荐）。

  综上，对于CD患者，药物医治是手术治疗的重要补充，药物用于术前存在危及生命的严重并发症的患者、术后未缓解或复发患者、放射外科治疗后过渡阶段，以控制皮质醇水平和改善临床症状获得最终临床缓解。目前仍需强调CD药物医治个体化的重要性。未来也期待国内开展更多创新性基础研究和临床药物研究来解决临床问题，以更好地引领和规范包括CD在内的垂体疾病的诊疗。